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Therapieansätze

Obwohl sich bei den neuronalen Ceroid Lipofuszinosen auch im Bereich der Grundlagenforschung in den letzten Jahren einiges getan hat, ist der Krankheitsmechanismus bei den 13 mittlerweile (auch genetisch) bekannten Formen nach wie vor nicht abschließend geklärt. Palliative (lindernde) Behandlung wird in jedem Fall weiterhin einen sehr großen Stellenwert behalten.

 

Nachdem über Jahrzehnte fast ausschließlich Studien an Tieren stattgefunden haben und kein Therapieansatz in die Reichweite einer Studie am Menschen gekommen ist, sieht das mittlerweile anders aus.

 

Seit dem 30.5.17 gibt es erstmalig eine offiziell zugelassene Therapie für Kinder mit der NCL-Form CLN2 (näheres siehe weiter unten) und etliche weitere erfolgversprechende Behandlungsansätze.

 

Ganz wichtig ist es für alle betroffenen Familien sich im Vorfeld einer Studienteilnahme sehr, sehr gut über die Erfolgsaussichten und die Risiken bei den Ärzten zu informieren. Die Teilnahme eines NCL-Kindes an einer Studie ist in der Regel ein absolutes Ausschlusskriterien für alle anderen aufkommenden Studien!

 

Eltern müssen auch im Hinterkopf behalten, dass die 1. Studie, die Phase 1-Studie, bei einer neuen Therapie normalerweise nur die Verträglichkeit des Medikamentes bzw. der Therapie testet. Ein Erfolg im Sinne eines Stillstandes oder eines deutlichen Verzögerns des Krankheitsfortschrittes oder sogar eine Verbesserung steht dabei noch nicht im Vordergrund. Auch wenn natürlich alle darauf hoffen.

 

Wir haben uns auf dieser Seite bemüht, die verschiedenen Therapieansätze und Studien so einfach wie möglich zu erklären und nicht allzu wissenschaftlich zu werden. Für weitere Erläuterungen stehen wir und auch die NCL-Sprechstunden am UKE und in Göttingen gerne zur Verfügung.

1. Enzymersatztherapie

Bei vier NCL-Formen, der CLN2 sowie den noch selteneren Formen CLN1, CLN10 (Cathepsin D) und CLN13 (Cathepsin F), fehlt jeweils ein bestimmtes Enzym in den Zellen bzw. dieses Enzym wird nicht in der erforderlichen Menge oder in verwertbarer Form hergestellt.

 

Für die anderen bekannten NCL-Formen ist diese Form der Behandlung nicht möglich. Bei diesen ist das defekte Protein in den Zellen gebunden. Es kann nicht wie ein Enzym "einfach" in den Liquor (die Gehirnflüssigkeit) gegeben und von den Zellen aufgenommen werden kann.

 

Nach sehr ermutigenden Versuchen mit Dachshunden, bei denen CLN2 als natürliche Erkrankung vorkommt, wurde durch die amerikanische Pharmafirma BioMarin ab September 2013 eine Phase 1/2 Studie mit insgesamt 24 Kindern an vier Studienzentren in den USA und Europa durchgeführt.

 

Aufgrund der guten Ergebnisse wurden bereits nach Abschluss dieser Studie ein Antrag bei der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA und der entsprechenden europäischen Behörde EMA in London gestellt.

 

Das Medikament wurde in den USA ab einem Lebensalter von drei Jahren offiziell als Therapie zugelassen und von der Europäischen Kommission am 30.05.17 ebenfalls, jedoch bereits ab Geburt. Die Zulassung erfolgte unter gewissen Auflagen, u.a. der Durchführung einer Langzeitstudie.

 

In Deutschland kann das Medikament Brineura damit seit dem Tag der Zulassung von einem Arzt verordnet werden. Brineura muss alle zwei Wochen von besonders geschulten Ärzten an entsprechend ausgerüsteten Kliniken über eine zuvor unter der Kopfhaut implantierte Kapsel (Rickham-Kapsel) direkt in das Gehirn gegeben werden. Die meisten Kinder werden am Universitätsklinikum in Hamburg-Eppendorf (UKE) behandelt, das auch eines der vier Studienzentren war (Erreichbarkeit der dortigen NCL-Sprechstunde über Tel. 040/741020440). Einzelne Kinder mit CLN2 werden mittlerweile auch an Kliniken in München, Tübingen, Erlangen, Göttingen und Gießen mit Brineura behandelt.

 

Eine Enzymtherapie für CLN1 mit Mäusen wurde ebenfalls bereits getestet und hatte durchaus ermutigende Ergebnisse. Leider erfolgte bis heute keine entsprechende Studie mit Kindern.

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S...

 

Für die anderen drei NCL-Formen, bei denen eine Enzymtherapie theoretisch möglich wäre, gibt es bislang leider keine entsprechenden Enzymtherapie-Studien im Tierversuch oder am Menschen.

 

2. Gentherapie

Ein Behandlungsansatz, der grundsätzlich bei allen NCL-Formen möglich wäre, ist die Gentherapie. Ganz grob erklärt: Dabei wird in einen Virus ein korrektes Gen eingebaut, nachdem dessen eigenes - in der Regel für den Menschen schädliches - Erbgut entfernt wurde. Anschließend werden die modifizierten Viren in das Gehirn injiziert. Sie müssen dort möglichst viele, im Idealfall alle Gehirnzellen erreichen und „infizieren“, d.h. sich in diese einschleusen und in der Zelle das intakte Erbgut an der richtigen Stelle einbauen. Damit soll erreicht werden, dass die Zellen wieder ganz normal funktionieren.

 

Im Prinzip würde eine einzige Behandlung genügen. In der Praxis gibt es leider noch etliche Problemfelder, angefangen damit, dass ein Virus gefunden werden muss, der sich wirklich ausreichend weit verteilt bis hin zum Problem von Abstoßungsreaktionen.

 

Für die Kinder mit CLN1 steht derzeit die amerikanische Pharmafirma Abeona in den Startlöchern und im Kontakt mit den Ärzten der NCL-Sprechstunde im UKE (Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf). Da man dort bereits Erfahrung mit der Durchführung einer Studie mit NCL-Betroffenen hat, besteht Hoffnung, dass die geplante Studie nicht nur in amerikanischen Studienzentren durchgeführt wird. Entsprechend hat sich die Firma in einer Presseerklärung im Mai 2019 geäußert. Man hofft auf einen Studienbeginn im Jahr 2020.

battendiseasenews.com/2019/05/24/fda-clears-abeona-start-abo-202-clinical-trials-infantile-batten-disease-ind-approval/

 

Die amerikanische Pharmafirma RegenXBio arbeitet intensiv an einer entsprechenden Gentherapie für Kinder mit CLN2. Erste Hürden bei den Vorbereitungen zur Studie am Menschen wurden laut Presseerklärung vom Februar 2019 auch hier bereits genommen.

battendiseasenews.com/2019/02/08/cln2-therapy-rgx-181-wins-fda-rare-pediatric-disease-designation/

 

Phase 1-Gentherapiestudien gab und gibt es auch für Kinder mit CLN2 in New York am Weill Medical College of Cornell University. Die erste mit Kindern im weit fortgeschrittenen und mittleren Krankheitsstadium ist bereits abgeschlossen, die Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf waren bei dieser gering.

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00151216

 

Eine weitere Studie am selben Ort mit einem verbesserten Virus läuft seit 2010. Ergebnisse stehen noch aus.

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01161576

 

Eine Gentherapie für CLN2 ist auch bei der Pharmafirma Sparks Therapeutics in der Pipeline. Allerdings wird diese Firma laut Presseerklärung vom Februar 2019 gerade von der Schweizer Pharmafirma Roche übernommen.

www.roche.com/de/media/releases/med-cor-2019-02-25.htm

 

Eine Gentherapiestudie für Kinder mit CLN3 im Alter von 3 bis 10 Jahren wird seit November 2018 von der Pharmafirma Amicus Therapeutics durchgeführt.

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03770572

 

ir.amicusrx.com/news-releases/news-release-details/amicus-therapeutics-announces-phase-12-study-gene-therapy-cln3

 

Für Kinder mit CLN6 läuft bereits seit März 2016 eine Studie mit einer Gentherapie in den USA.

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02725580

 

Laut einer Presseerklärung vom 1.8.19 führte die Behandlung zu einer Stabilisierung und verringerte das Fortschreiten der Erkrankung.

ir.amicusrx.com/news-releases/news-release-details/amicus-announces-positive-interim-clinical-data-aav-gene-therapy

 

 

 

3. Stammzellen

Die Idee bei einer Behandlung mit Stammzellen besteht darin, dass diese Zellen in das Gehirn gegeben werden und dort die Funktion von Zellen übernehmen, die durch das Fortschreiten von NCL zerstört wurden. Entsprechend eignet sich diese Therapie mehr für die NCL-Formen wie CLN1 und CLN2, bei denen die transplantierten gesunden Zellen das fehlendes Enzym produzieren könnten. Denn durch das frei im Gehirn verfügbare Enzym könnten dann in der Theorie weitere Gehirnzellen versorgt und und so gerettet werden.

 

Durch die Pharmafirma StemCells, Inc erhielten zwischen May 2006 und Februar 2009 in einer Phase1-Studie insgesamt sechs Kinder mit CLN1 und CLN2 eine einmalige Dosis Stammzellen in das Gehirn, kombiniert mit einer einjährigen Immunsuppression. Das Fortschreiten der Erkrankung wurde dadurch so gut wie nicht beeinflusst.

clinicaltrials.gov/NCT00337636

 

Immerhin gab StemCells, Inc. aber im Oktober 2013 bekannt, dass die Verträglichkeit und das Überleben der transplantierten Stammzellen auch durch die Langzeitergebnisse bestätigt wurden.

investor.stemcellsinc.com/(...)ID=1866312

 

 

Eine zweite angedachte Studie wurde abgesagt, laut der Firma wegen einer zu geringen Zahl geeigneter Patienten.

 

4. Medikamente

Es gibt mehrere, bereits für andere Erkrankungen oder Krankheitssymptome zugelassene Medikamente, bei denen einen positive Wirkung bei NCL vermutet und teilweise auch in Tiermodellen oder an NCL-Betroffen getestet wurde.

 

Das bedeutet nicht, dass diese Medikamente auch tatsächlich bei Patienten mit NCL eine positive Wirkung haben. Falls dennoch ein Versuch gewagt werden soll, bitte immer mit sehr enger ärztlicher Begleitung!

 

Flurpirtin z.B. ist ein Wirkstoff gegen Schmerzen und zur Muskelentspannung. Er kann aber in Zellkulturen auch die Apoptose (den programmierten Zelltod) verhindern. Man vermutet daher einen gewissen positiven Einfluss auf das Fortschreiten der Erkrankung. Der Wirkstoff wurde jedoch Anfang 2018 vom Markt genommen, da bei anderen Patienten in einigen Fällen schwerwiegende Leberprobleme auftraten.

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11921051

 

Laut einer neueren Studie mit Flupirtin, Retigabin und entsprechenden weiten Wirkstoffderivaten wurde die Apoptose (Zelltod) auch in den verwendeten Lymphoblastenzellen, die von Patienten mit CLN1, CLN2, CLN3, CLN9 oder CLN8 stammten, verringert. Die entsprechende Veröffentlichung aus 08.2018 ist hier nachzulesen: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/acn3.625 oder https://battendiseasenews.com/2018/10/16/compounds-similar-to-flupirtine-seem-promising-for-the-treatment-of-ncls/

 

Fluranizine ist ein Arzneistoff, der bei Migräne und Behandung von Schwindel eingesetzt wird. Im März 2017 wurde das Ergebnis einer Studie mit einem Tiermodell für CLN3 (Fadenwurm C.elegans) veröffentlicht. Demnach ergaben sich positive Auswirkungen auf die Lebenszeit.

ncbi.nlm.nih.gov/labs/articles/27766444/

 

Fingolimod ist ein zugelassener Arzneistoff aus der Gruppe der Immunsuppressiva, der zur Behandlung der Multiplen Sklerose eingesetzt wird und seit 02.19 auch für Kinder mit MS ab 10 Jahren zugelassen ist. Studien mit CLN1 und CLN3 Mäusen ergaben eine positive Wirkung in Bezug auf den Verlust an Neuronen im Gehirn, die Hirnathrophie und die Schäden an der Retina der Augen. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5542710/)

 

Weitere Forschungen hierzu laufen derzeit.

https://www.med.uni-wuerzburg.de/aktuelles/meldungen/single/news/chancen-fuer-die-behandlung-von-kinderdemenz/

 

Mycophenolate mofetil ist ein Immunsuppressivum, d.h. es unterdrückt die Immunabwehr des Körpers. Studienergebnisse in CLN3-Mausmodellen waren hier recht ermutigend.

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20937531

 

Eine Phase 1-Studie mit einer 8-wöchigen Kurzzeitbehandlung bei Betroffenen mit CLN3 hatte auf die äußerlichen Krankheitssymptome keinen merkbaren Einfluss.

clinicaltrials.gov/NCT01399047

 

Cysteamin (Handelsname Cystagon bzw. Procysbi) ist ein für die Behandlung der Cystinose zugelassener Wirkstoff. Zwischen 2001 und 2013 gab es eine kleine Studie mit 10 Kindern, die an CLN1 erkrankt waren, mit Cysteamin und N-acetylcysteine.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00028262

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24997880?dopt=Abstract

 

Gemfibrozil ist ein Mittel zur Senkung erhöhter Blutfette und wird bei Fettstoffwechsel-Erkrankungen gegeben. Es wurde in verschiedenen Zellkulturen und mit einem cln2-Mausmodell getestet, bei dem es u.a. die Lebensdauer der Mäuse erhöht hat.

https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-017-0663-8

 

Aktiv im Bereich der Medikamentensuche für CLN2 und CLN3 ist auch die Pharmafirma Polaryx. Es gibt erste Ergebnisse bei Studien mit Mäusen.

https://www.polaryx.com/pipeline.html

 

5. Nahrungsergänzungsmittel

Selbstverständlich gilt gerade auch für Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit NCL, dass auf eine ausreichende Versorgung mit Vitaminen und Mineralstoffen geachtet werden sollte.

 

Darüber hinaus gab es erste Überlegungen und Versuche mit Hilfe von Nahrungsergänzungsmitteln und Antioxidantien das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern oder zumindest zu verzögern bereits Mitte der 70er Jahre.

 

Eine Langzeitbehandlung finnischer CLN3 Patienten mit Vitamin E, Vitamin C und Natriumselenit (Santavuori et al., 1985; Santavuori et al., 1988) hatte leider - genauso wie entsprechende Vitamin E-Studien mit CLN8-Mäusen (Griffin et al., 2002) - keinen merklichen Effekt auf das Fortschreiten der Erkrankung.

citeseerx.ist.psu.edu/... (pdf)

 

Kombinationen mit B2 und B6 sollen eine geringfügige Verzögerung bewirkt haben.

ncbi.nlm.nih.gov/3146324/

 

Erfolgversprechender war eine neuere Studie an Mäusen mit CLN6. Es wurden Cucurmin (natürlicher Farbstoff aus der Wurzel der Pflanze Kukurma) und DHA (Docosahexaensäure, mehrfach ungesättigte Fettsäure, die zu den Omega-3-Fettsäuren gehört) gegeben. Hier wurden positive Effekte im Bereich der Augen aufgezeigt.

researchgate.net/257757192_Progressive_Retinal_Degeneration_(...)

 

Resveratrol befindet sich in der Schale von roten Weintrauben und ist ein Antioxidans. Tests mit CLN3-Lymphozyten (Untergruppe der weißen Blutkörperchen) deuten auf einen positiven Effekt auf die Zellen hin.

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21945436

 

Trehalose ist ein natürlicher Zuckeraustauschstoff, der zunächst in Mausstudien im Bereich der Mucopolisaccaridose (MPS) getestet wurde. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6103706/

Eine entsprechende Studie mit CLN3-Mäusen soll sich positiv auf deren Lebenszeit ausgewirkt haben.

https://www.bcm.edu/news/molecular-and-human-genetics/research-strategy-juvenile-batten-disease

 

 

6. Small Molecules

Small molecules (kleine Moleküle) sind eine Gruppe von sehr, sehr kleinen Wirkstoffen mit verschiedenen biologischen Funktionen. Wegen ihrer geringen Größe können sie teilweise in Zellen eindringen und einige sogar die Blut-Hirnschranke überwinden. Daher sind sie ebenfalls als Therapieansatz in den Fokus gerückt.

 

Allgemeine Informationen zu dieser Therapieform kann man z.B. hier nachlesen:

https://www.aerztezeitung.de/medizin/krankheiten/seltene-erkrankungen/article/968553/beginn-neuen-aera-rna-basierte-therapeutika-starten-durch.html

 

Der untenstehene (englische) Artikel beschreibt die Anwendung für ein Mädchen aus Boston. Es handelt sich hierbei um eine personenbezogene Einzeltherapie, die innerhalb eines Jahres entwickelt wurde für einen ganz speziellen Gendefekt bei CLN7.

 

https://www.technologyreview.com/s/614522/this-girls-dramatic-story-shows-hyper-personalized-medicine-is-possibleand-costly