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Gentherapie für NCL als neuer Hoffnungsträger?

Die Gentherapie für NCL hat die Klinik und den Patienten erreicht.

Mittlerweile läuft ein erster Versuch mit CLN6-Patienten, denen eine Genfähre, die das gesunde CLN6-Gen trägt, in die Rückenmarksflüssigkeit verabreicht wurde. Genfähren für CLN1, CLN2 und CLN3 stehen in den Startblöcken für ähnliche Versuche, Patienten eine intakte Version des Gens zu geben.

Das klingt alles äußerst vielversprechend und die NCL-Stiftung begrüßt diese rasanten und fortschrittlichen Entwicklungen.

 

Dennoch gibt es viele offene Fragen bezüglich der Risiken und der Erfolgschancen, mit denen sich vor allem die zukünftigen Beteiligten auseinandersetzen müssen.

 

Enzymersatztherapie (ERT) für CLN2

Bei einer Enzymersatztherapie (ERT) wird das fehlende Protein im Labor produziert und dann in der Klinik dem Patienten zugeführt. Bisher wurden diese Enzyme intravenös gegeben. Bei einer klinischen CLN2-Studie, die im September 2013 startete, wurde erstmals das fehlende Enzym direkt in das Gehirn verabreicht. Hierfür wurde bei den Patienten vorher ein dauerhafter Zugang gelegt – ein sog. Shunt.

Im April 2017 wurde die CLN2- Enzymersatztherapie von den Medikamenten-Zulassungsbehörden in den USA (FDA) und Juni 2017 in Europa (EMA) anerkannt und als Therapie für CLN2-Patienten zugelassen. Insgesamt ein riesiger Erfolg und ein großer Fortschritt in Richtung Therapierung von NCL – auch wenn es sich aktuell ausschließlich um eine Therapie für CLN2-Patienten handelt.

 

Allgemeines zur Gentherapie

Bei einer Gentherapie wird nicht das fehlende Enzym, sondern ein Ersatzgen den Zellen zugeführt. Hierfür wird eine «Genfähre» (ein sog. Vektor) genutzt. Die Genfähre kann über verschiedene Wege dem Körper zugeführt werden. Sie kann intravenös (iv) eingeschleust werden und sich somit über das Blut im ganzen Körper verteilen, wobei hier körpereigene Schranken die Verteilung behindern können.

Daher kann man die Genfähre auch direkt in das stärkste betroffene Organ geben (z.B. in die Netzhaut oder das Gehirn). Die Genfähren können bei Patienten eine Immunantwort auslösen, was lebens­gefährlich sein könnte. Daher müssen die Patienten über eine gewisse Zeit mit Immunsuppressiva behandelt werden. Eine Gentherapie wird – im Gegensatz zur ERT – nur einmal durchgeführt.

Denn bei der ERT hat das verabreichte Enzym eine begrenzte Lebensdauer, weshalb die Patienten regelmäßig neues Enzym erhalten müssen. Bei der Gentherapie kann das über eine Genfähre gelieferte zusätzliche Gen nicht «abgeschaltet» werden, was sowohl Vor- als auch Nachteil ist. Der Vorteil ist die einmalige Behandlung; der Nachteil sind etwaige Nebenwirkungen, die dann möglicherweise nicht behoben werden können.

 

Gentherapie für CLN2

Für die gentherapeutische Behandlung von CLN2-Patienten liegen bereits viel versprechende präklinische Daten vor. Bei CLN2 müssen nicht zwingend alle Zellen im Gehirn von den Genfähren erreicht werden, um einen klinischen Effekt zu erzielen.

Gehirnzellen, die das Ersatzgen erhalten, können das im Patienten fehlende Protein herstellen, in die Zell-Umgebung abgeben und somit an andere Zellen, die das Ersatzgen nicht bekommen haben, weitergeben. Dieses einfache Prinzip erhöht die Chancen, dass das im Patienten fehlende Protein nicht nur die gentherapierten Zellen, sondern viele Gehirnzellen erreicht.

Somit steht die Frage, ob man mit einer Gentherapie für CLN2 und ähnliche Proteine genügend Zellen erreicht, eher im Hintergrund.

 

Gentherapie für NCL-Membranproteine (CLN3, CLN6, CLN7 und CLN8)

Bei den NCL-Formen CLN3, CLN6, CLN7 und CLN8 wird jeweils ein bestimmtes Membranprotein nicht mehr richtig gebildet. Diese Proteine sind nicht löslich, sondern normalerweise fest in Membranen von Bestandteilen der Zelle, wie z.B. Lysosomen (CLN3, CLN7) oder dem endoplasmatischen Reticulum (CLN6, CLN8), verankert. Somit kann kein Austausch des Proteins zwischen Zellen untereinander erfolgen. Deshalb benötigt man für einen effektiven Ersatz solcher fehlender Proteine Genfähren und Verabreichungsmethoden, die es ermöglichen, viele, wenn nicht sogar alle, Gehirnzellen zu erreichen. Aktuell stellen sich in diesem Zusammenhang u.a. noch folgende Fragen:

 

  • Müssen – neben den Gehirnzellen – auch noch zusätzlich Zellen in anderen betroffenen Organen des Patienten erreicht werden?
  • Welche Zellarten müssen im Gehirn erreicht werden, damit eine Therapie überhaupt effektiv ist? Sind es nur die Nervenzellen oder auch die sog. Gliazellen?
  • Interagiert das neu gebildete Membranprotein mit dem vielleicht noch vorhandenen mutierten Protein, was schädlich für die Zelle sein könnte? Für die meisten NCL-Gene, wie CLN3, CLN6, CLN7 und CLN8, gibt es nicht genügend wissenschaftliche Daten, um diese Fragen zu beantworten. Mittlerweile gibt es zwar viele neue Genfähren. Aber keine schafft es, gleichzeitig alle Zelltypen effizient zu erreichen.

Gentherapie für CLN3 der Firma Abeona

Die CLN3-Genfähre der Firma Abeona, die höchstwahrscheinlich im kommenden Jahr in einer ersten klinischen Studie getestet wird, schafft eine breite Verteilung des Ersatzgens in Nervenzellen sowie in manchen Gliazellen. Das könnte ausreichen, um klinische Erfolge zu erzielen. Die mit dieser CLN3-Genfähre im Mausmodell publizierten Forschungsergebnisse und erreichten Erfolge könnten gewisse Hoffnungen wecken. Aber neben den bereits erwähnten Fragen stellen sich hier weitere grundsätzliche Fragen:

 

  • Wäre dieser Ansatz auch in einem größeren Tiermodell erfolgreich?
  • Bei dieser CLN3-Genfähre wird die Expression des CLN3-Gens nicht von einem CLN3-eigenen Mechanismus gesteuert. Führt die genutzte Steuerung zu den richtigen Mengen des fehlenden Proteins in allen erwünschten Zelltypen, die das Ersatzgen brauchen?
  • Welche Dosierung und Verabreichungsmethode wäre sinnvoll? Denn die Abeona CLN3-Genfähre würde in einer klinischen Studie sehr wahrscheinlich iv gegeben werden. Und obwohl die Genfähre die Blut-Hirn-Schranke passieren kann, müssen iv – im Gegensatz zu einer direkten Gabe ins Gehirn – viel höhere Mengen verabreicht werden.
  • Können mit diesem Ansatz die Probleme, die außerhalb des Gehirns auftreten (z.B. am Herzen), behoben werden?

Ausblick

Die Gentherapie birgt ein großes Potential. Es dürfen begründete Risiken aber nicht ignoriert werden. Wir stehen den aktuellen Aktivitäten grundsätzlich positiv gegenüber. Wir sehen es aber auch als unsere Pflicht an, offene Punkte zu hinterfragen. Zukünftige klinische Versuche sollten auf soliden präklinischen Daten basieren. Im Allgemeinen basiert eine Zulassung für klinische Gentherapie-Versuche auf vorhandenen Daten in Maus-Krankheitsmodellen mit Experimenten, welche die Sicherheit des Patienten hinreichend garantieren und die Toxizität von Gentherapie-Fähren ausschließen (inklusive Experimenten in gesunden Affen). Im Idealfall aber liegen Daten aus größeren Tier-Krankheitsmodellen vor, z.B. von Hunden oder Schafen. Denn es ist ein Quantensprung vom Mausgehirn zum Menschengehirn, sowohl was dessen Komplexität, Größe, als auch die Übertragbarkeit experimenteller Resultate auf den Menschen angeht. Gleichzeitig ist klar, dass keine Quantensprünge in der Gentherapie gemacht werden, wenn es nicht versucht wird. In den meisten Fällen wird es – bedingt durch den vergleichsweise langsamen Krankheitsverlauf – Jahre dauern, bevor mit Sicherheit gesagt werden kann, ob eine Gentherapie bei NCL-Patienten funktionieren wird oder nicht.

 

Klinische Studien müssen generell klare und transparente Einschlusskriterien besitzen. Diese sollten auch der ausschließliche Grund für die Aufnahme von Patienten in eine Studie sein. Es darf kein „Einkaufen“ in Studien, z.B. über Spenden oder Studien(mit)-Finanzierungen, geben.

 

Krankheitsverläufe können von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein. Eine genaue Beschreibung kann dazu führen, dass der Erfolg oder Misserfolg einer Therapie an den historisch gesammelten Daten bewertet werden kann – wie gerade bei der zugelassenen Enzymersatztherapie bei CLN2. Ohne diese Daten hätte es nicht diese Entwicklung der CLN2-Therapie geben können. Bei langsam verlaufenden NCL-Formen ist es schwieriger, mittels historisch gesammelter Krankheitsverlaufsdaten, solide klinisch-relevante Messparameter zu bestimmen, die eine klare Aussage bezüglich Erfolg oder Misserfolg einer Therapie unterstützen können. Hier müssen zusätzliche klinische Werte herangezogen werden. Ein Gentherapieversuch mit einer kleinen Anzahl von Patienten, deren Krankheitsverlauf nicht genügend präzise vorhersagbar und definiert ist, bringt wenig oder vielleicht sogar gar nichts.

 

Betroffene Patienten und deren Angehörige sollten sich das Recht nehmen, sich so gut und ausführlich wie möglich zu informieren, wenn die potentielle Teilnahme an einem klinischen Gentherapie-Versuch zum Thema wird. In der Regel führt die Teilnahme an einer Studie automatisch zum Ausschluss bei anderen Studien. Auch diesen Punkt gilt es bei der Entscheidungsfindung mit zu berücksichtigen.

 

 
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