Therapieansätze

Obwohl sich bei den neuronalen Ceroid Lipofuszinosen auch im Bereich der Grundlagenforschung in den letzten Jahren einiges getan hat, ist der Krankheitsmechanismus bei den 13 mittlerweile (auch genetisch) bekannten Formen nach wie vor nicht abschließend geklärt. Palliative (lindernde) Behandlung wird in jedem Fall weiterhin einen sehr großen Stellenwert behalten.

 

Es gibt aber immerhin mittlerweile mehrere erfolgversprechende Behandlungsansätze – und seit dem 30.5.17 auch erstmalig eine offiziell zugelassene Therapie für Kinder mit der NCL-Form CLN2 (näheres siehe weiter unten).

 

Nachdem über Jahrzehnte fast ausschließlich Studien an Tieren stattgefunden haben und kein Therapieansatz in die Reichweite einer Studie am Menschen gekommen ist, sieht das mittlerweile anders aus.

 

Ganz wichtig ist daher für alle betroffenen Familien sich im Vorfeld einer Studienteilnahme sehr, sehr gut über die Erfolgsaussichten und die Risiken bei den Ärzten zu informieren. Die Teilnahme eines NCL-Kindes an einer Studie ist mit praktisch 100 prozentiger Wahrscheinlichkeit ein absolutes Ausschlusskriterien für alle anderen aufkommenden Studien!

 

Eltern müssen auch im Hinterkopf behalten, dass die 1. Studie, die Phase 1-Studie, bei einer neuen Therapie normalerweise nur die Verträglichkeit des Medikamentes bzw. der Therapie testet. Ein Erfolg im Sinne eines Stillstandes oder eines deutlichen Verzögerns des Krankheitsfortschrittes oder sogar eine Verbesserung stehen dabei noch nicht im Vordergrund. Auch wenn natürlich alle darauf hoffen.

 

Wir haben uns auf dieser Seite bemüht, die verschiedenen Therapieansätze und Studien so einfach wie möglich zu erklären und nicht allzu wissenschaftlich zu werden. Für weitere Erläuterungen stehen wir und auch die NCL-Sprechstunden am UKE und in Göttingen gerne zur Verfügung.

1. Enzymersatztherapie

Bei vier NCL-Formen, der CLN2 sowie den noch selteneren CLN1, CLN10 (Cathepsin D) und CLN13 (Cathepsin F), fehlt jeweils ein bestimmtes Enzym in den Zellen bzw. dieses Enzym wird nicht in der erforderlichen Menge oder in verwertbarer Form hergestellt.

 

Nach sehr ermutigenden Versuchen mit Dachshunden, bei denen CLN2 als natürliche Erkrankung ebenfalls vorkommt, wurde durch die amerikanische Pharmafirma BioMarin eine Phase 1/2 Studie mit insgesamt 24 Kindern an vier Studienzentren in den USA und Europa durchgeführt.

 

Aufgrund der guten Ergebnisse wurden bereits nach Abschluss dieser Studie ein Antrag bei der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA und der entsprechenden europäischen Behörde EMA in London gestellt.

 

Das Medikament wurde in den USA ab einem Lebensalter von drei Jahren zugelassen und von der Europäischen Kommission am 30.05.17 bereits ab Geburt, jeweils unter gewissen Auflagen, u.a. der Durchführung einer Langzeitstudie.

 

In Deutschland kann das Medikament Brineura damit ab dem Tag der Zulassung von einem Arzt verordnet werden. Da Brineura aber alle zwei Wochen von besonders geschulten Ärzten an entsprechend ausgerüsteten Kliniken über eine zuvor unter der Kopfhaut implantierte Kapsel (Rickham-Kapsel) direkt in das Gehirn gegeben werden muss, sind doch noch etliche Dinge zu klären und Hindernisse zu überwinden, bevor weitere Kinder mit CLN2 behandelt werden können.

 

Für die anderen drei Formen gibt es bislang keine entsprechenden Studien.

Bei CLN1 kommt erschwerend dazu, dass der natürliche Krankheitsverlauf relativ uneinheitlich ist, teils sehr schnell und schon ab Geburt abbauend, teils vom Verlauf her angenähert an CLN3 (juvenile Form).

CLN 10 kann wohl in allen Altersstufen Symptome entwickeln und CLN 13 macht sich erst im Erwachsenenalter bemerkbar.

 

Für die neun anderen bekannten Formen, bei denen das betroffene Gen bekannt ist, ist diese Form der Behandlung nicht möglich. Bei diesen ist das defekte Protein in den Zellen gebunden. Es kann nicht wie ein Enzym "einfach" in den Liquor (die Gehirnflüssigkeit) gegeben und von den Zellen aufgenommen werden kann.

 

2. Gentherapie

Ein Behandlungsansatz, der grundsätzlich bei allen NCL-Formen möglich wäre, ist die Gentherapie. Dabei wird – ganz grob erklärt - in einen Virus ein korrektes Gen eingebaut, nachdem dessen eigenes - in der Regel für den Menschen schädliches - Erbgut entfernt wurde. Anschließend werden die modifizierten Viren in das Gehirn injiziert. Sie müssen dort möglichst viele, im Idealfall alle Gehirnzellen erreichen und „infizieren“, d.h. sich in diese einschleusen und in der Zelle das intakte Erbgut einbauen. Damit soll erreicht werden, dass die Zellen wieder ganz normal funktionieren.

 

Im Prinzip würde eine einzige Behandlung genügen. In der Praxis gibt es leider noch etliche Problemfelder, angefangen damit, dass ein Virus gefunden werden muss, der sich wirklich ausreichend weit verteilt bis hin zum Problem von Abstoßungsreaktionen.

 

Für die Kinder mit CLN3 steht derzeit die amerikanische Pharmafirma ABEONA in den Startlöchern und im Kontakt mit den Ärzten der NCL-Sprechstunde im UKE (Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf). Da man dort bereits Erfahrung mit der Durchführung einer Studie mit NCL-Betroffenen hat, besteht etwas Hoffnung, dass die geplante Studie nicht nur in amerikanischen Studienzentren durchgeführt wird. Man hofft auf einen Studienbeginn im Jahr 2018.

 

Für Kinder mit CLN6 läuft bereits seit mehreren Monaten eine Studie mit einer Gentherapie in den USA.

clinicaltrials.gov/NCT02725580

 

Phase 1-Gentherapiestudien gab und gibt es auch für Kinder mit CLN2 in New York am Weill Medical College of Cornell University. Die erste mit Kindern im weit fortgeschrittenen und mittleren Krankheitsstadium ist bereits abgeschlossen, die Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf waren bei dieser gering.

clinicaltrials.gov/NCT00151216

 

Eine weitere Studie am selben Ort mit einem verbesserten Virus läuft seit 2010. Ergebnisse stehen noch aus.

clinicaltrials.gov/NCT01161576

 

3. Stammzellen

Die Idee bei einer Behandlung mit Stammzellen besteht darin, dass diese Zellen in das Gehirn gegeben werden und dort die Funktion von Zellen übernehmen, die durch das Fortschreiten von NCL zerstört wurden. Entsprechend eignet sich diese Therapie mehr für die NCL-Formen wie CLN1 und CLN2, bei denen die transplantierten gesunden Zellen das fehlendes Enzym produzieren könnten. Denn durch das frei im Gehirn verfügbare Enzym könnten dann in der Theorie weitere Gehirnzellen versorgt und und so gerettet werden.

 

Durch die Pharmafirma StemCells, Inc erhielten zwischen May 2006 und Februar 2009 in einer Phase1-Studie insgesamt sechs Kinder mit CLN1 und CLN2 eine einmalige Dosis Stammzellen in das Gehirn, kombiniert mit einer einjährigen Immunsuppression. Das Fortschreiten der Erkrankung wurde dadurch so gut wie nicht beeinflusst.

clinicaltrials.gov/NCT00337636

 

Immerhin gab StemCells, Inc. aber im Oktober 2013 bekannt, dass die Verträglichkeit und das Überleben der transplantierten Stammzellen auch durch die Langzeitergebnisse bestätigt wurden.

investor.stemcellsinc.com/(...)ID=1866312

 

 

Eine zweite angedachte Studie wurde abgesagt, laut der Firma wegen einer zu geringen Zahl geeigneter Patienten.

 

4. Medikamente

Es gibt mehrere, bereits für andere Erkrankungen oder Krankheitssymptome zugelassene Medikamente, bei denen einen positive Wirkung bei NCL vermutet und teilweise auch in Tiermodellen oder an NCL-Betroffen getestet wurde.

 

Das bedeutet nicht, dass diese Medikamente auch tatsächlich bei Patienten mit NCL eine positive Wirkung haben. Falls dennoch ein Versuch gewagt werden soll, bitte immer mit sehr enger ärztlicher Begleitung!

 

Flurpirtin z.B. ist ein Wirkstoff gegen Schmerzen und zur Muskelentspannung. Er kann aber in Zellkulturen auch die Apoptose (den programmierten Zelltod) verhindern. Man vermutet daher einen gewissen positiven Einfluss auf das Fortschreiten der Erkrankung.

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11921051

 

Fluranizine ist ein Arzneistoff, der bei Migräne und Behandung von Schwindel eingesetzt wird. Im März 2017 wurde das Ergebnis einer Studie mit einem Tiermodell für CLN3 (Fadenwurm C.elegans) veröffentlicht. Demnach ergaben sich positive Auswirkungen auf die Lebenszeit.

ncbi.nlm.nih.gov/labs/articles/27766444/

 

Mycophenolate mofetil ist ein Immunsuppressivum, d.h. es unterdrückt die Immunabwehr des Körpers und ist daher bei ohnehin geschwächten NCL-Betroffenen sehr kritisch zu sehen. Studienergebnisse in CLN3-Mausmodellen waren hier recht ermutigend.

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20937531

 

Eine Phase 1-Studie mit einer 8-wöchigen Kurzzeitbehandlung bei Betroffenen mit CLN3 hatte auf die äußerlichen Krankheitssymptome keinen merkbaren Einfluss.

clinicaltrials.gov/NCT01399047

 

 

5. Nahrungsergänzungsmittel

Selbstverständlich gilt gerade auch für Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit NCL, dass auf eine ausreichende Versorgung mit Vitaminen und Mineralstoffen geachtet werden sollte.

 

Darüber hinaus gab es erste Überlegungen und Versuche mit Hilfe von Nahrungsergänzungsmitteln und Antioxidantien das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern oder zumindest zu verzögern bereits Mitte der 70er Jahre.

 

Eine Langzeitbehandlung finnischer CLN3 Patienten mit Vitamin E, Vitamin C und Natriumselenit (Santavuori et al., 1985; Santavuori et al., 1988) hatte leider - genauso wie entsprechende Vitamin E-Studien mit CLN8-Mäusen (Griffin et al., 2002) - keinen merklichen Effekt auf das Fortschreiten der Erkrankung.

citeseerx.ist.psu.edu/... (pdf)

 

Kombinationen mit B2 und B6 sollen eine geringfügige Verzögerung bewirkt haben.

ncbi.nlm.nih.gov/3146324/

 

Erfolgversprechender war eine neuere Studie an Mäusen mit CLN6. Es wurden Cucurmin (natürlicher Farbstoff aus der Wurzel der Pflanze Kukurma) und DHA (Docosahexaensäure, mehrfach ungesättigte Fettsäure, die zu den Omega-3-Fettsäuren gehört) gegeben. Hier wurden positive Effekte im Bereich der Augen aufgezeigt.

researchgate.net/257757192_Progressive_Retinal_Degeneration_(...)

 

Resveratrol befindet sich in der Schale von roten Weintrauben und ist ein Antioxidans. Tests mit CLN3-Lymphozyten (Untergruppe der weißen Blutkörperchen) deuten auf einen positiven Effekt auf die Zellen hin.

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21945436

 

6. Small Molecules

Small molecules (kleine Moleküle) sind eine Gruppe von sehr, sehr kleinen Wirkstoffen mit verschiedenen biologischen Funktionen. Wegen ihrer geringen Größe können sie teilweise in Zellen eindringen und einige sogar die Blut-Hirnschranke überwinden. Daher sind sie ebenfalls als Therapieansatz in den Fokus gerückt.

 
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