NCL-Neuronale Ceroid Lipofuszinose
1. Was sind die neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen?
NCL steht für Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen. Die neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen (NCL) sind die häufigsten erblichen neurodegenerativen, das heißt Hirnabbau-Erkrankungen des Kindes- und Jugendalters. Sie kommen mit einer Häufigkeit von 1:30 000 vor.
Es handelt sich bei den NCL um eine Gruppe von Erkrankungen, die sich in ihrem Krankheitsbild sehr ähneln: Es kommt zu geistigem Abbau, Erblindung, Bewegungsstörungen und epileptischen Anfällen. Bei allen NCL-Formen lässt sich Speicherung von wachsartigem Ceroid-Lipofuszin in allen Geweben des Körpers feststellen.Es werden jedoch aus unbekanntem Grund nur die Nervenzellen krank.
Die NCL-Krankheiten werden autosomal rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass die Eltern eines Patienten beide jeweils ein gesundes und ein krankes Gen für die NCL besitzen. Sie sind so genannte gesunde Genträger. Weil sie gleichzeitig auch ein gesundes Gen haben, werden sie nicht krank. Wenn aber beide Eltern ein krankes Gen besitzen, können sie Kinder mit dieser Erbkrankheit bekommen.Das durchschnittliche Risiko hierfür beträgt 25%. Die Patienten haben dann von beiden Eltern jeweils ein krankes Gen geerbt. Sie besitzen kein schützendes gesundes Gen und erkranken daher.
2. Es gibt zahlreiche NCL-Formen
Die einzelnen NCL-Formen sind durch Mutationen in verschiedenen Genen (Fehler im Erbmaterial) verursacht. Die Zahl der Gene, die NCL verursachen können, ist in den letzten Jahren sehr gewachsen:
Bis jetzt gehören die NCL zu den unheilbaren Erkrankungen. Wichtigste Voraussetzung für das Finden einer heilmethode ist es, den noch weitgehend unbekannten Mechanismus zu erforschen und zu verstehen, durch den die Nervenzellen absterben.
| Beginn | Bezeichnung der Krankheit |
|---|---|
| Geburt oder später | CTSD |
| Säuglingsalter oder später | CLN1 |
| Kleinkindalter oder später | CLN2 |
| Finnische Sonderform | CLN5 |
| Indisch-Iberische Sonderform | CLN6 |
| Türkische Sonderform | CLN7 |
| Nordische Epilepsie | CLN8 |
| Schulalter | CLN3 |
| CLN9 | |
| Erwachsene | CLN4 |
Die verschiedenen NCL- Krankheiten
Die einzelnen NCL-Krankheiten unterscheidet man zunächst nach ihrem Krankheitsbeginn: Bei der kongenitalen (angeborenen) NCL sind die Kinder bereits ab Geburt krank, die infantile NCL beginnt im 1. Lebensjahr, die spätinfantile NCL im 3 im 3. Lebensjahr und die juvenile NCL im frühen Schulalter. In Folgenden gehen wir auf die einzelnen NCL-Formen näher ein:
Kongenitale NCL
Krankheitsbild - Bei der noch weitgehend unbekannten Form der kongenitalen NCL sind, im Gegensatz zu allen anderen NCL-Formen, die Kinder schon ab Geburt eindeutig krank. Bei ihnen treten Krampfanfälle bereits in den ersten Lebenstagen auf. Die Kinder überleben nur kurze Zeit.
Erkrankungsmechanismus - Die kongenitale NCL wird durch Mutationen im CTSD-Gen verursacht. Dieses Gen ist verantwortlich für das Funktionieren von Cathepsin D, ein Enzym, mit dem Zellen ihre “Abfallstoffe” verdauen. Arbeitet dieses Enzym nicht richtig, kommt es zu Ablagerungen von Speichermaterial in allen Zellen des Körpers. Aus unbekannten Gründen werden jedoch nur die Nervenzellen krank.
Infantile NCL (CLN1)
Krankheitsbild - Die infantile NCL beginnt meist gegen Ende des ersten Lebensjahres. Bis dahin sind die Kinder vollkommen gesund und geistig und körperlich altersgerecht entwickelt. Erste Anzeichen der Erkrankung sind ein Stillstand und dann Rückschritte der Entwicklung. Fähigkeiten, die die Kinder bereits einmal erlernt hatten, wie zum Beispiel sitzen oder krabbeln, gehen wieder verloren. Der Verlust des Blickkontaktes beruht auf dem Befall der Netzhaut des Auges durch die Krankheit. Weitere Symptome sind Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), die später in starke Muskelverkrampfungen (Spastik) übergehen kann. Ebenso treten unwillkürliche Muskelzuckungen (Myoklonien) sowie Krampfanfälle (Epilepsie) auf. Die Reihenfolge des Autretens dieser Probleme kann mitunter verschieden sein.
Erkrankungsmechanismus - Die infantile NCL wird durch Mutationen im CLN1-Gen verursacht. Dieses Gen ist verantwortlich für das Funktionieren von Palmitoylprotein-Thioesterase 1 (PPT1), ein weiteres Enzym, mit dem Zellen ihre “Abfallstoffe” verdauen. Arbeitet dieses Enzym nicht richtig, kommt es zu Ablagerungen von Speichermaterial in allen Zellen des Körpers. Aus unbekannten Gründen werden jedoch nur die Nervenzellen krank.
Diagnose – Durch eine Blutuntersuchung lässt sich das Fehlen des CLN1-Enzyms feststellen, nötigenfalls auch die Art der Mutation des Gens.
Behandlung - Es wurde bis jetzt noch keine heilende Behandlung für die infantile NCL gefunden. Die einzelnen Symptome der Erkrankung wie Krampfanfälle, Spastik oder Unruhe lassen sich jedoch mit Hilfe von Medikamenten bessern, um das Leiden der Kinder so gering als möglich zu halten.
Spätinfantile NCL (CLN2)
Krankheitsbild - Der typische Krankheitsbeginn der spätinfantilen NCL ist um das dritte Lebensjahr. In diesem Alter fallen die Kinder meist mit einem Zurückbleiben in ihrer Entwicklung und mit Krampf-anfällen auf. Diese Anfälle sind oft schwer therapierbar. Auch sehen die Kinder mit der Zeit immer schlechter, da die Krankheit die Netzhaut des Auges befällt. Bis zum Alter von 10 bis 15 Jahren verlieren die Kinder langsam alle geistigen und körperlichen Fähigkeiten.
Erkrankungsmechanismus - Die spätinfantile NCL kommt weltweit vor und ist in Deutschland gemeinsam mit der juvenilen NCL die häufigste NCL-Form. Die spätinfantile NCL wird durch Mutationen im CLN2-Gen verursacht. Dieses Gen ist verantwortlich für das Funktionieren von Tripeptidylpeptidase 1 (TPP 1), ein weiteres Enzym, mit dem Zellen ihre “Abfallstoffe” verdauen. Arbeitet dieses Enzym nicht richtig, kommt es zu Ablagerungen von Speichermaterial in allen Zellen des Körpers. Aus unbekannten Gründen werden jedoch nur die Nervenzellen krank.
Diagnose - Durch eine Blutuntersuchung lässt sich das Fehlen des CLN2-Enzyms feststellen, nötigenfalls auch die Art der Mutation des Gens. In seltenen Fällen können bei einer spätinfantilen NCL auch Mutationen in anderen NCL-Gene (CLN1, CLN5, CLN6, CLN7, CLN8) vorliegen.
Behandlung - Auch für die spätinfantile NCL gibt es noch keine Heilmethode. Die einzelnen Symptome der Erkrankung wie Krampfanfälle, Myoklonien, Spastik und Unruhe lassen sich jedoch mit Hilfe von Medikamenten bessern, um das Leiden der Kinder so gering als möglich zu halten. Nach bisherigen Erfahrungen gibt es Medikamente, die speziell bei Kindern mit spätinfantiler NCL gut wirken, andere wiederum scheinen sich negativ auf die Krankheit auszuwirken. In der NCL-Sprechstunde sammeln wir Erfahrungen mit solchen Medikamenten und geben diese gerne an andere Ärzte, die NCL-Patienten betreuen, weiter.
Juvenile NCL (CLN3)
Krankheitsbild - Die klassische juvenile NCL beginnt meist im frühen Schulalter. Erstes Anzeichen der Erkrankung ist sind Sehprobleme, die sich nicht mit einer Brille bessern lassen, da sie auf einer Erkrankung der Netzhaut beruhen. Diese verschlimmern sich langsam bis zur völligen Erblindung. Später nimmt die Konzentrations- und Denkfähigkeit immer mehr ab, was sich in einem Nachlassen der schulischen Leistungen widerspiegelt. Hinzu kommt das Auftreten von Krampfanfällen und Bewegungsstörungen. Die Kinder können auch psychische Probleme wie Depressionen oder Angstzustände mit Halluzinationen entwickeln. Trotz all dieser Probleme überleben viele dieser Patienten bis zum 30. Lebensjahr oder länger.
Erkrankungsmechanismus - Die juvenile NCL kommt weltweit vor. Gemeinsam mit der spätinfantilen NCL ist sie die häufigste NCL-Form in Deutschland. Sie wird typischerweise durch Mutationen im CLN3-Gen verursacht. Dieses Gen ist nicht, wie bei der infantilen und spätinfantilen NCL, für ein lösliches Enzym verantwortlich, sondern für ein fest in der Zellmembran verankertes Protein. Wie ein Fehler in diesem Protein die Nervenzellen krank macht, ist noch nicht verstanden.
Diagnose - Es gibt eine Reihe von Untersuchungen, mit deren Hilfe man die Diagnose einer juvenilen NCL sichern kann. Hierzu gehört die Untersuchung des Blutes auf Lymphozyten-Vakuolen (siehe Pfeile auf nachfolgender Abbildung) und auf Mutationen im CLN3-Gen. In seltenen Fällen, wenn keine Lymphozyten-Vakuolen sichtbar sind, kann es sich um Sonderformen handeln, bei denen nicht das CLN3-Gen, sondern andere Gene (CLN1, CLN2, CTSD) defekt sind.
Behandlung - Auch bei der juvenilen NCL gibt es noch keine heilende Therapie. Es muss versucht werden, das Leben mit der Krankheit für die Patienten so erträglich wie möglich zu machen. Hierzu gehört sowohl die medikamentöse Behandlung der Krampfanfälle, aber auch die besondere Betreuung der Patienten auf pädagogischer Ebene.
Da die Kinder bei Krankheitsbeginn meist schon älter sind, erleben sie den Verlust ihrer Fähigkeiten sehr bewusst mit. Dies führt häufig zu depressiven oder aggressiven Stimmungen, die auch psychiatrische Betreuung erforderlich machen können. Ein weiteres psychiatrisches Problem sind die im späteren Krankheitsstadium häufig auftretenden Angstzustände mit Halluzinationen. Aufgrund dieser gerade bei der juvenilen NCL häufig vorkommenden und sehr belastenden psychiatrischen Probleme, sind zeitweise auch Medikamente hiergegen notwendig. Da es sich bei diesen Medikamenten um spezielle Psychopharmaka handelt, empfehlen wir, bei dieser Behandlung auch einen Kinder- und Jugendpsychiater hinzuzuziehen. Auch im Rahmen der NCL-Sprechstunde in Hamburg arbeiten wir eng mit auf NCL spezialisierten Kinder- und Jugendpsychiatern zusammen.
Sport ist nützlich. Reichliche Bewegung und sportliche Betätigung, zum Beispiel Tandemfahren, therapeutisches Reiten oder Schwimmen, wirken sich sehr positiv auf den Krankheitsverlauf und das psychische Wohlbefinden aus. Die Bewegungsfähigkeit bleibt länger erhalten.
4. Mögliche zukünftige Therapien
Da noch bei keiner NCL-Form bisher der eigentliche Krankheitsmechanismus aufgeklärt werden konnte, gestaltet sich die Suche nach möglichen Therapien als sehr schwierig. Umso bedeutsamer bleibt für die Patienten die optimale Ausnutzung der erwähnten palliativen (lindernden) Behandlungsmöglichkeiten. Dennoch gibt es auch einige experimentelle Behandlungsversuche:
Beispielsweise wird die Wirkung von Medikamenten untersucht, die Apoptose, eine bestimmte Form des Zelltodes, hemmen. Zelltod in Form von Apoptose spielt bei NCL eine wichtige Rolle. Ein solches Medikament ist Flupirtin.
Für zwei der mit Enzymdefekten einhergehenden NCL (CLN1 und CLN2) werden derzeit in den USA Studien durchgeführt, ob die Transplantation embryonaler Stammzellen von den Patienten gut vertragen wird. Sollte dies der Fall sein, ist in einer nachfolgeden Studie geplant, die Wirkung der Transplantation embryonaler Stammzellen auf den Verlauf dieser NCL-Krankheiten zu untersuchen.
Darüberhinaus gibt es erste Versuche zu virusvermittelter Gentransfer-Therapie bei Mausmodellen und auch Patienten mit CLN1 und CLN2. Dabei wird den Patienten ein nicht krank-machendes Virus, welches ein gesundes CLN1- oder CLN2- Gen enthält, in das Gehirn gespritzt.
Für die klassische juvenile NCL (CLN3), die mit dem Defekt eines Membranproteins einhergeht, gibt es noch keine derartigen Therapieversuche.
Die Wirksamkeit dieser experimentellen Therapien lässt sich derzeit noch nicht beurteilen. Bei allen NCL-Formen gibt es aus unbekannten Gründen grosse Unterschiede im Krankheitsverlauf. Da ist es schwierig zu beurteilen, ob ein langsameres Voranschreiten der Krankheit durch die experimentelle Therapie bewirkt wird, oder ob es sich zufälligerweise um einen Patienten handelt, bei dem Krankheit sowieso langsamer verläuft. Um dies unterscheiden zu können, wird genaueres Wissen über den Verlauf der Krankheit bei einzelnen Patienten gebraucht. Durch regelmäßige, möglichst alle 6 Monate durchgeführte Untersuchungen der NCL-Kinder in der spezialisierten NCL-Sprechstunde lassen sich Daten sammeln, mit deren Hilfe eine Bewertung zuküftiger experimenteller Therapien möglich sein wird.
Bei Fragen zu Diagnose, Verlauf und Therapie der NCL-Krankheiten kann man sich gerne jederzeit an die Ärzte der NCL-Sprechstunde in Hamburg wenden
Autoren
Prof. Dr. Alfried Kohlschütter, Dr. Angela Schulz
NCL-Sprechstunde
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Unversitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52 20246 Hamburg
Tel.: 040-42803-3710 / -3733
Fax: 040-42803-5137
Email: an.schulz@uke.uni-hamburg.de
info@ncl-netz.de
Der Vorstand dankt Herrn Prof. Dr. Kohlschütter und Frau Dr. Schulz ganz herzlich für diesen ausführlichen Bericht.