NCL - Neuronale Ceroid Lipofuszinosen

1. Was sind die neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen?

NCL steht für Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen und ist die Bezeichnung für die häufigsten erblichen neurodegenerativen, das heißt Hirnabbau-Erkrankungen des Kindes- und Jugendalters. Etwa eines von 30.000 Kindern ist betroffen.

 

Es handelt sich bei den NCL um eine Gruppe von Erkrankungen, die sich in ihrem Krankheitsbild sehr ähneln: Es kommt zu geistigem Abbau, Erblindung, Bewegungsstörungen und epileptischen Anfällen. Bei allen NCL-Formen lässt sich die Speicherung von wachsartigem Ceroid-Lipofuszin in allen Geweben des Körpers feststellen. Deshalb gehören die NCL auch zur Gruppe der Speicherkrankheiten. Es werden aus bisher unbekanntem Grund jedoch nur die Nervenzellen davon merklich beeinträchtigt: Sie sterben nach und nach ab.

Die NCL-Krankheiten werden autosomal rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass die Eltern eines Patienten beide jeweils ein gesundes und ein krankes Gen für eine der NCL-Formen besitzen. Sie sind so genannte gesunde Genträger. Weil sie gleichzeitig auch ein gesundes Gen haben, werden sie nicht krank. Wenn aber beide Eltern ein krankes Gen besitzen, können sie Kinder mit dieser Erbkrankheit bekommen. Das Risiko hierfür beträgt für jedes Kind 25%. Die Patienten haben dann von beiden Eltern jeweils ein krankes Gen geerbt. Sie besitzen kein schützendes gesundes Gen und erkranken daher:

 

Ein Gen ist, vereinfacht gesprochen, der Bauplan für einen bestimmten, vom Körper benötigten Baustein im Stoffwechsel des Körpers. Diese wichtigen Baupläne liegen immer doppelt vor. D.h. von jedem Gen liegen zwei Versionen, sogenannte "Allele" vor. Solange also ein Mensch - wie die Eltern eines NCL-Kindes - noch wenigstens einen intakten Bauplan besitzen kann der Baustein hergestellt werden. Bei der Zeugung eines Kindes bekommt dieses zufällig jeweils einen der beiden Baupläne jedes Elternteils. In diesem Falle - dem eines an NCl erkrankten Kindes - leider jeweils den fehlerhaften.

 

Gesunde Geschwisterkinder haben entweder zwei gesunde Gene geerbt oder sind wie ihre Eltern Genträger der Krankheit - dann könnten sie das defekte Gen wiederum an eigene Kinder vererben. Darum kann es sinnvoll sein, dass sich auch ältere Geschwister, bei denen eine Erkrankung ausgeschlossen werden kann, genetisch untersuchen lassen.

 

2. Welche Formen sind bisher bekannt?

Die einzelnen NCL-Formen werden durch Mutationen (Veränderungen) in völlig verschiedenen Genen verursacht. Die Zahl der bekannten Gene, die NCL verursachen können, ist in den letzten Jahren sehr gewachsen:

 

        
  Beginn Gen Bezeichnung der Krankheit
       
  ab Geburt* CTSD/
CLN10  
kongenitale NCL
       
  Säuglingsalter*   CLN1 klassische infantile NCL
    CLN14 infantile NCL
       
  Kleinkindalter* CLN2 klassische spätinfantile NCL (veraltet: Jansky-Bielschofsky)  
    CLN5 Finnische Sonderform
    CLN6 Indisch-Iberische Sonderform
    CLN7 Türkische Sonderform
    CLN8 Nordische Epilepsie
       
  Schulalter CLN3 klassische juvenile NCL (veraltet: Spielmeyer-Vogt)
    CLN12 juvenile NCL
    CLN9 nur vermutete, juvenile Form
       
  Erwachsene CLN4 klassische adulte NCL
    CLN6 Kufs Typ B
    CLN11 adulte NCL
    CLN13 Kufs Typ A
       

* je nach Mutation können diese Gene auch zu später auftretenden Varianten führen. So gibt es Kinder, die trotz einer Mutation im CLN1 Gen einen spätinfantilen oder juvenilen Verlauf der Krankheit haben.

 

Bis jetzt gehören die NCL zu den unheilbaren Erkrankungen. Eine wichtige Voraussetzung für das Finden einer Heilmethode ist es, den noch weitgehend unbekannten Mechanismus zu erforschen und zu verstehen, durch den die Nervenzellen absterben. Denn bisher weiß man noch nicht, warum die Fehler in den verschiedenen Genen zu den ähnlichen Krankheitsbildern führen, die unter dem Oberbegriff NCL zusammengefasst werden.

Die verschiedenen NCL- Erkrankungen

 

Die einzelnen NCL-Erkrankungen werden historisch nach ihrem Krankheitsbeginn unterschieden: Bei der kongenitalen (angeborenen) NCL sind die Kinder bereits ab Geburt krank, die infantile NCL beginnt im 1. Lebensjahr, die spätinfantile NCL um das 3. Lebensjahr und die juvenile NCL im frühen Schulalter. Heute wird aber oft auch das betroffene Gen als Synonym für die Krankheit verwendet (einfach „CLN2“ oder auch „spätinfantile CLN1“ im Fall der entsprechenden Variante).

 

Allen Formen ist gemein, dass es bisher keine Heilungsmethode gibt. Die Behandlung bezieht sich also immer auf eine Linderung der Symptome: Epileptische Anfälle, Myoklonien, Spastik und Unruhezustände können durch Medikamente unterdrückt oder zumindest verringert werden.

 

In der NCL-Sprechstunde in Hamburg sammeln die Ärzte Erfahrungen mit solchen Medikamenten. Dabei hat sich herausgestellt, dass verschiedene Medikamente bei einzelnen Formen der Krankheit besser oder schlechter wirken. Diese gewonnenen Informationen gibt die NCL-Sprechstunde gerne an Eltern und andere Ärzte, die NCL-Patienten betreuen, weiter.

 

Im Folgenden gehen wir auf die einzelnen NCL-Formen näher ein:

 

Kongenitale NCL

Krankheitsbild - Bei der noch weitgehend unbekannten Form der kongenitalen NCL sind, im Gegensatz zu allen anderen NCL-Formen, die Kinder schon ab Geburt eindeutig krank. Bei ihnen treten Krampfanfälle bereits in den ersten Lebenstagen auf. Die Kinder überleben nur kurze Zeit.

 

Erkrankungsmechanismus - Die kongenitale NCL wird durch Mutationen im CTSD-Gen verursacht. Dieses Gen ist verantwortlich für das Funktionieren von Cathepsin D, einem Enzym, mit dem Zellen bestimmte “Abfallstoffe” verdauen.

 

Infantile NCL (meist CLN1)

Krankheitsbild - Die infantile NCL beginnt meist gegen Ende des ersten Lebensjahres. Bis dahin sind die Kinder vollkommen gesund und geistig und körperlich altersgerecht entwickelt. Erste Anzeichen der Erkrankung sind ein Stillstand und dann Rückschritte der Entwicklung. Fähigkeiten, die die Kinder bereits einmal erlernt hatten, wie zum Beispiel sitzen oder krabbeln, gehen wieder verloren. Der Verlust des Blickkontaktes beruht auf dem Befall der Netzhaut des Auges durch die Krankheit. Weitere Symptome sind Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), die später in starke Muskelverkrampfungen (Spastik) übergehen kann. Ebenso treten unwillkürliche Muskelzuckungen (Myoklonien) sowie Krampfanfälle (Epilepsie) auf. Die Reihenfolge des Auftretens dieser Probleme kann mitunter verschieden sein.

 

Erkrankungsmechanismus - Die infantile NCL wird durch Mutationen im CLN1-Gen verursacht. Dieses Gen ist verantwortlich für das Funktionieren von Palmitoylprotein-Thioesterase 1 (PPT1), einem weiteren Enzym, mit dem Zellen bestimmte “Abfallstoffe” verdauen.

 

Diagnose - Durch eine Blutuntersuchung lässt sich das Fehlen des PPT1-Enzyms feststellen, nötigenfalls auch die Art der Mutation des Gens.

 

Spätinfantile NCL (meist CLN2)

Krankheitsbild - Der typische Krankheitsbeginn der spätinfantilen NCL liegt im Bereich des dritten Lebensjahres. In diesem Alter fallen die Kinder meist mit einem Zurückbleiben in ihrer Entwicklung und psychomotorischen Auffälligkeiten auf, erste Fähigkeiten, die das Kind bereits erworben hat, gehen nach und nach verloren und Krampfanfällen treten auf. Diese Anfälle sind oft schwer therapierbar. Auch sehen die Kinder mit der Zeit immer schlechter, da die Krankheit die Netzhaut des Auges befällt. Typisch besonders für die spätinfantile Form ist ein "auf und ab" der Fähigkeiten im frühen Stadium: In dem Alter, in dem die Krankehut ausbricht ist das Gehirn noch sehr anpassungsfähig. Geht eine Fähigkeit - zum Beispiel das Laufen - durch Absterben der jeweilgen Gehirnzellen verloren, wird deren vorübergehend Aufgabe von anderen übernommen: Das Laufen wird vom Kinder erneut erlernt, nur um später wieder verloren zu gehen. Innerhalb weniger Jahre verlieren die Kinder so alle körperlichen und geistigen Fähigkeiten. Sie werden selten älter als 10 bis 15 Jahre.

 

Erkrankungsmechanismus - Die spätinfantile NCL kommt weltweit vor und ist in Deutschland gemeinsam mit der juvenilen NCL die häufigste NCL-Form. Die spätinfantile NCL wird durch Mutationen im CLN2-Gen verursacht. Dieses Gen ist der Bauplan für das Enzym Tripeptidylpeptidase 1 (TPP 1), das die Zellen zum Verdauen bestimmter “Abfallstoffe” brauchen.

 

Diagnose - Durch eine Blutuntersuchung lässt sich das Fehlen des TTP1-Enzyms feststellen, nötigenfalls auch die Art der Mutation des Gens. In seltenen Fällen können bei einer spätinfantilen NCL auch Mutationen in anderen NCL-Genen (CLN1, CLN5, CLN6, CLN7, CLN8) vorliegen.

 

Juvenile NCL (meist CLN3)

Krankheitsbild - Die klassische juvenile NCL beginnt meist im frühen Schulalter. Erstes Anzeichen der Erkrankung ist sind Sehprobleme, die sich nicht mit einer Brille bessern lassen, da sie auf einer Erkrankung der Netzhaut beruhen. Diese verschlimmern sich langsam bis zur völligen Erblindung. Später nimmt die Konzentrations- und Denkfähigkeit immer mehr ab, was sich in einem Nachlassen der schulischen Leistungen widerspiegelt. Hinzu kommt das Auftreten von Krampfanfällen (Epileptische Gran-Mal Anfälle) und Bewegungsstörungen. Die Kinder können auch psychische Probleme wie Depressionen oder Angstzustände mit Halluzinationen entwickeln. Trotz all dieser Probleme überleben viele dieser Patienten bis zum 30. Lebensjahr oder länger.

 

Erkrankungsmechanismus - Die juvenile NCL kommt weltweit vor. Gemeinsam mit der spätinfantilen NCL ist sie die häufigste NCL-Form in Deutschland. Sie wird typischerweise durch Mutationen im CLN3-Gen verursacht. Dieses Gen ist nicht, wie bei der infantilen und spätinfantilen NCL, für ein lösliches Enzym verantwortlich, sondern für ein fest in der Zellmembran verankertes Protein.

 

Diagnose - Gesichert wird die Diagnose durch die Untersuchung des Blutes auf Lymphozyten-Vakuolen und auf Mutationen im CLN3-Gen. In seltenen Fällen, wenn keine Lymphozyten-Vakuolen sichtbar sind, kann es sich um Sonderformen handeln, bei denen nicht das CLN3-Gen, sondern andere Gene (CLN1, CLN2, CTSD) defekt sind.

 

Behandlung - Neben der medikamentösen Behandlung der Symptome ist gerade bei juveniler NCL auch die besondere Betreuung der Patienten auf pädagogischer Ebene wichtig. Da die Kinder bei Krankheitsbeginn meist schon älter sind, erleben sie den Verlust ihrer Fähigkeiten sehr bewusst mit. Dies führt häufig zu depressiven oder aggressiven Stimmungen, die auch psychiatrische Betreuung erforderlich machen können. Ein weiteres Problem sind die im späteren Krankheitsstadium häufig auftretenden Angstzustände mit Halluzinationen. Aufgrund dieser gerade bei der juvenilen NCL vorkommenden und sehr belastenden psychiatrischen Probleme, können zeitweiser Psychopharmaka notwendig werden. Es empfiehlt sich daher bei dieser Behandlung auch einen Kinder- und Jugendpsychiater hinzuzuziehen. Auch die NCL-Sprechstunde in Hamburg arbeitet eng mit auf NCL spezialisierten Kinder- und Jugendpsychiatern zusammen.

 

Außerdem hat sich Sport als nützlich erwiesen: Reichliche Bewegung und sportliche Betätigung, zum Beispiel Tandemfahren, therapeutisches Reiten oder Schwimmen, wirken sich sehr positiv auf den Krankheitsverlauf und das psychische Wohlbefinden aus. Die Bewegungsfähigkeit bleibt länger erhalten.

 

3. Mögliche zukünftige Therapien

Da noch bei keiner NCL-Form bisher der eigentliche Krankheitsmechanismus aufgeklärt werden konnte, gestaltet sich die Suche nach möglichen Therapien als sehr schwierig. Umso bedeutsamer bleibt für die Patienten die optimale Ausnutzung der erwähnten palliativen (lindernden) Behandlungsmöglichkeiten.

Dennoch gibt es auch einige experimentelle Behandlungsansätze:

 

experimentelle Ansätze

 

Bei Fragen zu Diagnose, Verlauf und Therapie der NCL-Krankheiten kann man sich gerne jederzeit an die Ärzte der NCL-Sprechstunden in Hamburg und Göttingen wenden.

 

Prof. Dr. Alfried Kohlschütter, Dr. Angela Schulz

NCL-Sprechstunde

Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin

Unversitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

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